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Science:一死亡基因的表达导致FSHD疾病发作

   如果将人类的基因组比喻成一本书,那么这本书的编排并非如有些人想象的那样精良,而是充斥着不少错漏,因为基因组中存在一些垃圾信息——人类长期演化过程中存留下来的“死亡基因”或“无效基因”。

来自荷兰和美国多个研究机构的研究人员在新一期美国《科学》(Science)杂志上发表报告说,他们发现由于一个“死亡基因”的复活,导致面肩肱型营养不良症这种遗传性肌肉疾病的发作。

通常情况下,基因组中含有的垃圾信息不会对人体产生任何影响。但研究人员经过长期研究发现,这些垃圾信息中的某个“死亡基因”在一些人体中复活并重新发挥作用,干扰了人体这部精密仪器的正常运行,导致面肩肱型营养不良症。

参与研究的美国麻省理工学院遗传学家大卫·休斯曼说,一些以往被认为没有功能的基因意外发挥作用,很可能是一些至今病理不明的疾病的根源。

研究人员说,新的发现将帮助他们开发新型治疗药物,还有助于为攻克各种疑难杂症开辟新思路。

人类基因组内充斥着可以追溯到几十万年前的死亡基因,也就是废弃的基因,相当于基因组中有一个满是坏掉和无用东西的阁楼。

惊诧的遗传学家19日报告说,在这些基因中,有些能起死回生,导致—种最常见的肌营养不良症。遗传学家说,这是他们首次发现一个死亡的基因复活并引发拐骗。

美国国家卫生研究院的遗传学家弗朗西斯 科林斯博士说:“如果我们思考一下基因组最惊人之处,那么这个应该列入其中。”

这种名为面肩肱型肌营养不良症  (FSHD)的疾病是一种最常见的肌营养不良症。已知该病是由一种单型遗传造成的。但在一群研究人员在美国《科学》周刊网站上发表这篇论文之前,人们对该病的病因知之甚少。这个致病基因是所谓的无用DNA的一部分。人们基本上不了解这些DNA片段的功能,如果它们有功能的话。美国麻省理工学院的遗传学家戴维豪斯曼博士说,科学家目前打算寻找有类似病因的其他疾病,而且他们期望发现这些疾病。

豪斯曼还说,在某种程度上,FSHD  的情况很简单——凡是遗传了这一遗传缺陷的人都会受到该病的侵犯。

FSHD在人群中的发病率为两万分之一。它会导致上臂、肩胛周围和面部肌肉进行性无力——患者无法笑。这是一种显性遗传疾病。

大约20年前,遗传学家找到了基因组中看起来导致这一疾病的片段,即第  4号染色体长臂尖端,该片段由一长串一种死亡基因的多个复制体构成。这个死亡基因也在第10号染色体上复制,但那个区域看起来是无害的。有问题的只是第4号染色体。

美国国家神经疾患和中风研究所神经遗传学分部负责人肯尼思菲施贝克博士说:“这是—个复制的因子。一个古老的基因碰到第4号染色体的尖端。这是一个死亡的基因;没有证据显示,它被表达了。”(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐原文出处:

Science DOI: 10.1126/science.1189044

A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy
Richard J. L. F. Lemmers,1 Patrick J. van der Vliet,1 Rinse Klooster,1 Sabrina Sacconi,2 Pilar Cama?o,3,4 Johannes G. Dauwerse,1 Lauren Snider,5 Kirsten R. Straasheijm,1 Gert Jan van Ommen,1 George W. Padberg,6 Daniel G. Miller,7 Stephen J. Tapscott,5 Rabi Tawil,8 Rune R. Frants,1 Silvère M. van der Maarel1,*

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is a common form of muscular dystrophy in adults that is foremost characterized by progressive wasting of muscles in the upper body. FSHD is associated with contraction of D4Z4 macrosatellite repeats on chromosome 4q35, but this contraction is pathogenic only in certain "permissive" chromosomal backgrounds. Here, we show that FSHD patients carry specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the chromosomal region distal to the last D4Z4 repeat. This FSHD-predisposing configuration creates a canonical polyadenylation signal for transcripts derived from DUX4, a double homeobox gene of unknown function that straddles the last repeat unit and the adjacent sequence. Transfection studies revealed that DUX4 transcripts are efficiently polyadenylated and are more stable when expressed from permissive chromosomes. These findings suggest that FSHD arises through a toxic gain of function attributable to the stabilized distal DUX4 transcript.

1 Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, 2333 ZA Leiden, Netherlands.
2 Centre de reference pour les maladies Neuromusculaires and CNRS UMR6543, Nice University, 06202 Nice, France.
3 Department of Neurosciences, BioDonostia Health Research Institute, Hospital Donostia, 20014 San Sebastián, Spain.
4 CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spain.
5 Division of Human Biology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.
6 Department of Neurology, Radboud University Medical Center Nijmegen, 6500 HC Nijmegen, Netherlands.
7 Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
8 Department of Neurology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.

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